牛皮膚癬是一種慢性、多系統(tǒng)、免疫介導(dǎo)的疾病，主要表現(xiàn)為皮膚和關(guān)節(jié)。它影響了大約2%的人口。其主要臨床表現(xiàn)是由于皮膚細(xì)胞過度增殖而導(dǎo)致的慢性皮膚炎癥，產(chǎn)生毀容、脫屑、紅斑斑塊。牛皮膚癬根據(jù)皮膚病變的形態(tài)進(jìn)行分類：斑塊、點(diǎn)滴狀、反向、膿皰和紅皮病。

　　斑塊狀牛皮膚癬是常見的形式，影響約80%至90%的患者。在斑塊狀牛皮膚癬患者中，大多數(shù)（80%）患有輕度至中度疾病。牛皮膚癬的嚴(yán)重程度主要取決于皮膚受累的程度或程度，這是由臨床醫(yī)生計(jì)算患者受影響的體表面積（BSA）：輕度=BSA<3%；中等=BSA3%-10%；嚴(yán)重=BSA>10%。

　　基于病變受累程度的牛皮膚癬嚴(yán)重程度分類傳達(dá)了疾病的身體方面，但未能描述其社會(huì)和情感后果。牛皮膚癬會(huì)導(dǎo)致社會(huì)心理疾病。此外，即使在很少涉及疾病領(lǐng)域的患者中，生活質(zhì)量的影響也可能很大。

　　眾所周知，牛皮膚癬患者自尊心差、性功能障礙、焦慮、抑郁和自殺意念的發(fā)生率較高。牛皮膚癬還會(huì)導(dǎo)致工作場(chǎng)所功能下降，牛皮膚癬患者經(jīng)歷的身心殘疾與其他慢性病患者相同，如癌癥、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心臟病、糖尿病和抑郁癥。

　　因此，生活質(zhì)量測(cè)量是牛皮膚癬病變?cè)u(píng)估的重要輔助手段，可用于確定疾病的全部影響。存在多種生活質(zhì)量工具。改善牛皮膚癬的治療，無論是局部的還是全身性的，也已被證明可以提高生活質(zhì)量。

　　長(zhǎng)期以來，牛皮癬一直被認(rèn)為是一種皮膚和關(guān)節(jié)疾病。然而，近期已證明該病癥與嚴(yán)重的合并癥有關(guān)，例如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、心血管疾病、代謝綜合征（定義為肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、高甘油三酯血癥和高密度脂蛋白降低）和淋巴瘤。此外，在患有嚴(yán)重疾病的患者中，牛皮膚癬已被證明會(huì)導(dǎo)致總體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　牛皮膚癬的整體治療策略目標(biāo)

　　牛皮膚癬的整體治療策略應(yīng)針對(duì)原發(fā)皮膚狀況，因?yàn)檫@樣做可能會(huì)改善合并癥。牛皮癬的局部治療有很多選擇。在選擇治療策略時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)首先了解治療的目標(biāo)：

　　快速控制疾病。

　　降低疾病受累程度（BSA）。

　　減少個(gè)別斑塊的紅斑、鱗屑和硬結(jié)。

　　維持長(zhǎng)期緩解，避免復(fù)發(fā)。

　　避免不良影響。

　　提高患者的生活質(zhì)量。

　　確定治療方案的起點(diǎn)是患者的BSA。BSA為10%（輕度至中度疾病嚴(yán)重程度）的患者適合單獨(dú)進(jìn)行局部治療。然而，在臨床實(shí)踐中，這并不那么簡(jiǎn)單。

　　單獨(dú)的局部治療可能并不總是對(duì)輕度至中度牛皮膚癬有效。例如，輕至中度牛皮膚癬（BSA10%）由于病變位于更敏感區(qū)域（面部、手部、頭皮、生殖器）而被判斷為更嚴(yán)重，應(yīng)考慮全身用藥。然而，BSA>10%（中度至重度疾病嚴(yán)重程度）并不排除使用局部治療。

　　在這些情況下，外用藥物應(yīng)作為更積極的全身治療選擇的輔助手段，包括光療、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、口服維甲酸、更復(fù)雜的是，目前沒有經(jīng)過驗(yàn)證的分?jǐn)?shù)與臨界值，來定義哪些患者有資格接受局部治療和全身治療;相反，應(yīng)綜合考慮疾病對(duì)身體/情感的影響、治療方案的風(fēng)險(xiǎn)/益處以及患者教育/偏好來確定藥物選擇。

　　外用藥劑治療牛皮膚癬

　　許多外用藥物可用于治療牛皮膚癬。選擇外用藥物時(shí)，重要的是要了解藥物的副作用特征、功效和預(yù)期結(jié)果，同時(shí)根據(jù)每位患者的需求制定個(gè)性化的治療方案。

　　外用皮質(zhì)類固醇是治療輕度至中度牛皮膚癬以及許多其他炎癥性皮膚病的一線藥物。它們通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和限制允許免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)傳播的血管通透性來起作用。

　　更具體地說，局部皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致受牛皮膚癬影響的皮膚中細(xì)胞因子的局部產(chǎn)生和血管舒張物質(zhì)的存在減少。因此，皮質(zhì)類固醇可有效治療局部牛皮膚癬，因?yàn)樗鼈兡軌蛞种凭植棵庖叻磻?yīng)、減少局部皮膚炎癥并阻止皮膚細(xì)胞過度增殖。

　　有多種外用皮質(zhì)類固醇可供選擇，但有時(shí)令人生畏。這些藥劑的效力從弱(VII類)到超強(qiáng)（I類）不等，每個(gè)類別中可以有多達(dá)5-10種不同的藥劑。

　　因此，建議臨床醫(yī)生首先熟悉每個(gè)類別中的1種類固醇，以便更好地了解外用皮質(zhì)類固醇使用的更微妙的細(xì)微差別，例如包裝尺寸（例如，30克、60克、120克），通用與商品名稱和配方（例如，軟膏、乳膏、凝膠、乳液、泡沫、噴霧、洗發(fā)水）。早期的臨床試驗(yàn)證明了強(qiáng)效/超強(qiáng)效局部皮質(zhì)類固醇在治療牛皮膚癬方面的功效，在大約1個(gè)月的時(shí)間里，大約80%的患者得到了改善。

　　然而，有兩個(gè)問題：首先，外用皮質(zhì)類固醇的使用時(shí)間通常比原始臨床試驗(yàn)中的治療期更長(zhǎng)，這導(dǎo)致人們認(rèn)識(shí)到了一種創(chuàng)造了快速反應(yīng)的現(xiàn)象（有效性的喪失或在大約2-4個(gè)月內(nèi)對(duì)局部皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生耐藥性）。許多牛皮膚癬專家對(duì)這一現(xiàn)象提出質(zhì)疑，并聲稱快速防御僅代表患者對(duì)治療依從性的下降，而不是療效的下降。

　　第二個(gè)問題是類固醇的副作用，尤其是皮膚萎縮和全身吸收的恐懼，導(dǎo)致代謝紊亂。與長(zhǎng)期使用超強(qiáng)效外用皮質(zhì)類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)的感知和實(shí)際可能性推動(dòng)了對(duì)同樣有效且（潛在）危害較小的外用藥物的研究。

　　局部皮質(zhì)類固醇可能發(fā)生的副作用

　　皮膚效果：皮膚萎縮、皮紋、色素變化、多毛癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張、變應(yīng)性接觸性皮炎、皮膚刺激、容易挫傷，過敏性紫癜、易感染性增加、回彈（皮膚狀況惡化）、口周皮炎。

　　全身效應(yīng)：下丘腦-垂體軸抑制、腎上腺抑制、庫欣綜合征、高血糖、股骨頭缺血性壞死。

　　局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療牛皮膚癬

　　外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司和吡美莫司是皮質(zhì)類固醇的可接受替代品，用于治療影響面部、生殖器和擦傷部位的頑固斑塊，大約80%的患者表現(xiàn)出完全清除。

　　【需要注意的是，外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑被批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎；用于牛皮膚癬是標(biāo)簽外的。】然而，這些藥物通常對(duì)影響非敏感區(qū)域（例如肘部、膝蓋和軀干）的牛皮膚癬無效。這些藥物通過抑制T細(xì)胞活化和相關(guān)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)起作用。具體而言，這些外用藥物可有效治療炎癥性皮膚病，因?yàn)樗鼈兡軌蛞种瓢准?xì)胞介素2的產(chǎn)生和白細(xì)胞介素2受體的表達(dá)。

　　盡管局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在治療面部較薄的皮膚和擦傷部位方面有效，但斑塊狀牛皮膚癬患者更常見的較厚、角化過度的病變對(duì)這些藥物的反應(yīng)較差。這種對(duì)斑塊狀牛皮膚癬的有限療效很可能是由于局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在這些較厚的皮膚區(qū)域（背部、軀干和上/下肢）的皮膚滲透減少。

　　在斑塊狀牛皮膚癬中使用這些藥物的潛在選擇是在導(dǎo)致藥物滲透增加的方案中，例如與水楊酸、皮質(zhì)類固醇或閉塞裝置聯(lián)合使用，或者隨著更新、更強(qiáng)的配方的開發(fā)。使用他克莫司和吡美莫司報(bào)告的常見的不良事件是燒灼感和/或瘙癢，出現(xiàn)在治療的第一天，被認(rèn)為是藥物釋放與疼痛感知有關(guān)的神經(jīng)肽（如P物質(zhì)）繼發(fā)的。

　　外用維甲酸治療牛皮膚癬

　　他扎羅汀是唯一被批準(zhǔn)用于治療斑塊狀牛皮膚癬的外用維生素A衍生物。它適用于每天使用一次，并有各種強(qiáng)度（0.05%和0.1%）的凝膠和乳霜。該藥物通過其活性代謝物他扎羅汀酸的作用起作用；然而，確切的作用機(jī)制尚不清楚。他扎羅汀被認(rèn)為可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，使異常角質(zhì)形成細(xì)胞分化正常化，并降低這些細(xì)胞表面炎癥標(biāo)志物的表達(dá)。

　　多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了他扎羅汀治療牛皮膚癬的安全性和有效性。與其將這種藥物視為單一療法，不如將其作為維持治療的一部分與皮質(zhì)類固醇、卡泊三烯和/或光療聯(lián)合使用時(shí)，可以看到其有益的效果。他扎羅汀常見的副作用是在使用的第一周內(nèi)出現(xiàn)皮膚刺激（包括瘙癢、灼熱和紅斑），尤其是在使用過量時(shí)。可以通過隔天給藥或降低強(qiáng)度來減少刺激。

　　建議患者在使用他扎羅汀時(shí)使用防曬霜和防護(hù)服。如果該藥劑與光療結(jié)合使用，則可能需要降低劑量以防止皮膚灼傷。最后，這種藥物被指定為妊娠類別X，不應(yīng)在懷孕期間或未采取充分避孕措施的育齡婦女中使用。

　　外用維生素D3類似物治療牛皮膚癬

　　外用維生素D制劑用于治療牛皮膚癬已有一段時(shí)間，并且已證明它們作為單一療法和聯(lián)合療法都是安全有效的。卡泊三烯（也稱為卡泊三醇）是世界上使用廣泛的維生素D3類似物，適用于每天兩次局部治療輕度至中度牛皮膚癬（最多100克/周）。

　　其他外用維生素D3以外可用的類似物是他卡西醇和馬沙骨化醇。局部維生素D藥物通過與維生素D受體結(jié)合并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄起作用，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并增加終末分化。

　　卡泊三烯的所有制劑（軟膏、乳膏、溶液）的安全性和有效性已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，并且長(zhǎng)期研究表明，治療的益處可維持長(zhǎng)達(dá)1年。

　　卡泊三烯一個(gè)缺點(diǎn)是通常要在大約2個(gè)月的治療后才能獲得較大的治療反應(yīng)。大多數(shù)皮膚科醫(yī)生不使用這種藥物作為單一療法，而是與超強(qiáng)效外用皮質(zhì)類固醇以順序治療模式聯(lián)合使用。

　　盡管與局部皮質(zhì)類固醇相比副作用較小，但已知卡泊三烯會(huì)在約12%至20%的患者中引起病灶內(nèi)/病灶周圍刺激。這種刺激通常表現(xiàn)為治療過的病灶周圍出現(xiàn)短暫的紅斑，并伴有刺痛、瘙癢和/或灼燒感，偶爾會(huì)導(dǎo)致患者停藥。

　　當(dāng)卡泊三烯與局部類固醇聯(lián)合使用時(shí)，刺激的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大降低，這也會(huì)導(dǎo)致協(xié)同治療反應(yīng)。高鈣血癥和高鈣尿癥也是潛在的副作用。

　　因此，卡泊三烯禁用于已有鈣質(zhì)障礙的患者。大多數(shù)鈣水平升高的病例發(fā)生在使用>100克/周的患者中；因此，沒有必要對(duì)鈣水平進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，因?yàn)楦鶕?jù)產(chǎn)品標(biāo)簽中的建議使用該藥物時(shí)，高鈣血癥極為罕見。

　　骨化三醇是此類藥物中不被視為真正維生素D3類似物的藥物；相反，它是維生素D3的天然存在的、具有激素活性的代謝物。近期被批準(zhǔn)用于軟膏制劑中，每天兩次治療輕度至中度斑塊狀牛皮膚癬，最大劑量為200克/周。

　　這些為期8周的研究比較了每天兩次使用骨化三醇軟膏與單獨(dú)使用賦形劑軟膏的效果。結(jié)果表明：

　　（1）治療2周后明顯改善。

　　（2）8周療程內(nèi)持續(xù)的治療反應(yīng)。

　　（3）骨化三醇組患者的治療成功率（定義為清除/較低的總體嚴(yán)重性評(píng)分）為34%，而賦形劑治療組為22%（第二項(xiàng)研究中的有效率相似）。

　　骨化三醇組和賦形劑組的治療相關(guān)不良事件大體相似。常見的副作用包括瘙癢（3%）、皮膚不適（1%）、實(shí)驗(yàn)室檢查異常（8%）、尿液異常（4%）、牛皮膚癬（4%）和高鈣尿癥（3%）。

　　血漿鈣水平有一些短暫的升高；然而，與卡泊三烯對(duì)鈣代謝影響的擔(dān)憂不同，骨化三醇在連續(xù)使用52周的時(shí)間段內(nèi)對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)沒有顯著的臨床影響。因此，骨化三醇是治療斑塊狀牛皮膚癬的一種重要的新局部選擇。

　　皮質(zhì)類固醇-卡泊三烯治療牛皮膚癬

　　卡泊三烯和倍他米松二丙酸酯（一種II類外用類固醇）組合的軟膏和頭皮制劑已證明在治療牛皮膚癬方面是安全有效的。卡泊三烯-倍他米松軟膏適用于每天一次治療斑塊狀牛皮膚癬長(zhǎng)達(dá)4周。

　　卡泊三烯-倍他米松頭皮懸浮液適用于每天一次用于治療頭皮牛皮膚癬。這種聯(lián)合療法的兩種配方也被證明更有效并且副作用更少比單獨(dú)使用任何一種藥物（卡泊三烯或倍他米松）。

　　一般來說，由于不同作用機(jī)制的累加效應(yīng)，聯(lián)合治療是有益的。這種治療方法導(dǎo)致對(duì)單個(gè)藥物的總體接觸較少，相當(dāng)于發(fā)生不良事件的可能性較小。例如，在卡泊三烯-倍他米松組合軟膏中，皮質(zhì)類固醇通過預(yù)防炎癥來降低皮膚刺激的風(fēng)險(xiǎn)，而卡泊三烯可防止與局部類固醇相關(guān)的皮膚萎縮。

　　總之，卡泊三烯-倍他米松藥劑在牛皮膚癬治療中具有作用，既可以作為輕度至中度疾病的單一療法，也可以與中度至重度疾病的其他干預(yù)措施（光療、全身性藥物、生物制劑）聯(lián)合使用。

　　封閉設(shè)備治療牛皮膚癬

　　封閉設(shè)備長(zhǎng)期以來一直用于皮膚病學(xué)治療炎癥性皮膚病。通過封閉局部藥物成功治療牛皮膚癬。第一個(gè)案例涉及在用創(chuàng)可貼封閉3周后清除牛皮膚癬病變。注入局部皮質(zhì)類固醇的膠帶也被用于治療牛皮癬病變，特別是在手和腳等區(qū)域。

　　水膠體敷料就是這樣一種設(shè)備；它由附著在皮膚上的柔軟的不透氣和不透水的背襯上的水膠體層組成。水膠體層由水溶性聚合物、水、保水劑和粘合劑組成。許多已發(fā)表的研究討論了在封閉水膠體敷料下使用局部類固醇治療牛皮膚癬；此外，這些研究證實(shí)了這種治療方案的有效性。

　　水膠體敷料的副作用包括皮膚刺激、毛囊炎、過度出汗和柯柏氏效應(yīng)。然而，盡管水膠體敷料的安全性和有效性已得到證實(shí)，但與其他治療方案相比，由于缺乏美觀性和更高的成本，它們并未在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用。在某些情況下，患者會(huì)選擇塑料包裹物作為封閉設(shè)備。

　　新的藥劑水凝膠貼劑由一層薄薄的、膚色、柔韌、不透水的聚氨酯背襯上的水凝膠層組成。水凝膠層比前面提到的水膠體層含有更多的水，這使得皮膚水化程度更高。

　　該研究表明，使用水凝膠貼劑封閉8周是安全且有效的，適用于多種外用藥物：皮質(zhì)類固醇、他克莫司和皮質(zhì)類固醇/卡泊三烯組合。在任何類型的所有閉塞治療方案中，臨床醫(yī)生都應(yīng)該意識(shí)到某些局部藥物(如卡泊三烯)在閉塞下可能變得更具刺激性以及促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)的可能性。

　　煤焦油和蒽林治療牛皮膚癬

　　牛皮膚癬的傳統(tǒng)局部治療選擇包括煤焦油和蒽林，它們已被使用多年，已證明有效且副作用有限。煤焦油是煙煤蒸餾的液體副產(chǎn)品，由于存在10000多種成分，因此其作用機(jī)制仍然未知。

　　煤焦油主要用于Goeckerman三聯(lián)治療方法（洗浴、煤焦油制劑外用、紫外線照射），這是一種治療方案，已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究了煤焦油與光療相結(jié)合的使用，并證明了具有較小安全問題的卓越功效。煤焦油有明顯的缺點(diǎn)，包括弄臟衣服和家具、難聞的氣味、涂抹的凌亂、接觸敏感、光敏和焦油毛囊炎。

　　煤焦油成本低、療效顯著、與其他外用藥物相比具有相對(duì)安全的副作用，以及可用的強(qiáng)度范圍（2%、5%、10%）和配方（霜、軟膏、凝膠、肥皂、溶液、乳液）使其成為牛皮膚癬長(zhǎng)期維持治療的合理治療選擇，特別是對(duì)于同時(shí)存在多種疾病而無法進(jìn)行其他治療的患者。

　　蒽林，也稱為地蒽酚，是一種外用抗牛皮膚癬藥物，來源于果阿粉，一種樹提取物。該藥劑有多種品牌的乳膏、軟膏和糊劑，具有多種濃度（0.05%-1%）。該藥劑作用機(jī)制的所有方面都是未知的；然而，蒽林被認(rèn)為可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡、減少細(xì)胞呼吸和抑制炎癥。

　　根據(jù)牛皮膚癬的嚴(yán)重程度，蒽林可用于白天治療或更方便的門診環(huán)境。常規(guī)治療包括在受累部位過夜應(yīng)用蒽林，而短接觸蒽林治療包括在去除前約10-30分鐘的更有限時(shí)間內(nèi)應(yīng)用較低強(qiáng)度的蒽林。已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究了蒽林的功效。

　　水楊酸/乳酸治療牛皮膚癬

　　水楊酸是一種角質(zhì)層分離劑，可用于治療牛皮膚癬，作為聯(lián)合治療中其他局部藥物的輔助手段。當(dāng)其他方式毒性太大或由于多種醫(yī)學(xué)問題而無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，應(yīng)將更傳統(tǒng)的藥物（如水楊酸加局部皮質(zhì)類固醇）的治療方案視為安全有效的治療選擇。該試劑可作為凝膠、乳霜和洗發(fā)水以2%至10%的多種濃度獲得，其中6%是容易獲得的。

　　水楊酸不應(yīng)與卡泊三烯聯(lián)合使用，因?yàn)樗鼤?huì)使這種局部藥物失活；也不應(yīng)將水楊酸與紫外線B（UVB）結(jié)合使用，因?yàn)樗鼤?huì)阻擋UVB。水楊酸的主要安全問題是潛在的水楊酸鹽毒性，當(dāng)該藥劑應(yīng)用于大BSA（大于20%）時(shí)，這種情況更常見。

　　水楊酸中毒的特征是耳鳴、疲勞、惡心、嘔吐、上腹痛、視力模糊、出汗和/或換氣過度。停藥后癥狀是可逆的。糖尿病患者不應(yīng)使用水楊酸，因?yàn)樗畻钏嵋鸬脱堑牟±苌佟?/p>

　　乳酸，一種α-羥基酸，是另一種不太常用于治療牛皮癬的角質(zhì)層分離劑。它主要保留作為二線藥物，用于治療因水楊酸中毒（水楊酸鹽毒性）而不能選擇水楊酸的患者。

　　牛皮膚癬的治療目標(biāo)無論是輕度、中度還是重度都是較大限度地提高療效，同時(shí)減少不良反應(yīng)。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)意味著臨床醫(yī)生應(yīng)該了解所有可用的藥物，以便患者的牛皮膚癬治療方案可以根據(jù)他或她獨(dú)特的醫(yī)療狀況進(jìn)行個(gè)性化。（延伸：治療斑塊狀銀屑病的生物仿制藥及其他牛皮癬藥物匯總）

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